Canabis vista pela comunidade científica

Canabis vista pela comunidade científica



As inflorescências e as folhas da planta feminina da Cannabis sativa, subespécie indica, produz uma resina que contém compostos psicoactivos designados de canabinóides. A concentração de canabinóides na planta atinge o seu máximo nas inflorescências, decrescendo nas folhas, caules e raízes, não existindo sequer nas sementes. Esta concentração está dependente do clima, do solo, do tipo de planta e do modo como é tratada.



A Cannabis sativa contém mais de 400 compostos químicos, dos quais cerca de 60 são canabinóides, sendo estes meroterpenos substituídos. Destes, o mais importante e também o mais abundante é o tetrahidrocanabinol (THC), cujo isómero D9-THC é o mais activo. Além deste, existe também o D8-THC que está presente em muito menor concentração e apresenta menor potência psicotrópica. São também exemplos de canabinóides: o canabidiol (CBD; desprovido de efeitos psicotrópicos), o canabigerol (CBG), o canabinol (CBN; um produto de oxidação do THC e uma indicação de que a planta está deteriorada), o canabicromeno (CBC) e o olivetol (percursor biossintético dos diferentes canabinóides). Na planta, estes compostos surgem juntamente com os correspondentes ácidos carboxílicos, e com outros compostos como os flavonóides que podem contribuir ou não para a sua actividade farmacológica. Actualmente já existe no mercado o THC sintético denominado dronabinol.

Os canabinóides actuam em receptores específicos (CB1 e CB2), encontrando-se os receptores CB1 sobretudo a nível central, principalmente no cerebelo, hipocampo, gânglios basais e córtex, isto é, nas regiões cerebrais envolvidas na memória, desenvolvimento cognitivo, percepção da dor e coordenação motora, e também na pele. Já os receptores CB2 encontram-se a nível periférico e foram identificados em macrófagos da zona marginal do baço.

Embora ainda não esteja totalmente definido pensa-se que os receptores dos canabinóides estão acoplados a uma proteína G inibitória (Gi), que quando activada inibe a adenilciclase. Desta forma, esta enzima não consegue catalisar a conversão do ATP em AMP cíclico, o segundo mensageiro. As propriedades analgésicas dos canabinóides parecem ocorrer por este mecanismo.

A descoberta de um receptor levantou a questão sobre a possível existência de um ligando endógeno, bem como de um sistema neuroquímico próprio para os canabinóides. A evolução dos estudos levou ao isolamento da anandamida, um derivado dos ácidos gordos, a qual produz efeitos farmacológicos semelhantes aos do D9-THC, embora seja 4 a 20 vezes menos potente e tenha menor duração de acção. Muito se tem avançado neste campo mas ainda há muitas questões por responder, tais como: “Porque é que este sistema existe? Qual o seu papel fisiológico? Quais seriam as manifestações físicas de um desequilíbrio deste sistema?”; na realidade, a função deste sistema e a sua interacção com outros sistemas neuroquímicos continua por esclarecer.



Metabolismo
Após inalação, o D9-THC é rapidamente absorvido para a corrente sanguínea e redistribuído. Inicialmente a metabolização ocorre nos pulmões e no fígado, havendo conversão do D9-THC a 11-hidroxi-tetrahidrocanabinol (11-OH-THC). Este metabolito é mais potente que o D9-THC e também mais lipofílico, pelo que atravessa prontamente a barreira hemato-encefálica. Posteriormente, no fígado, o citocromo P450 transforma o 11-OH-THC em metabolitos inactivos, dos quais se destaca o 11-nor-carboxi-D9-THC (THCCOOH), o metabolito mais abundante no plasma e na urina.

Devido à sua elevada lipofilia, o D9-THC pode acumular-se por largos períodos no tecido adiposo do organismo, pelo que alterações na dieta ou na actividade que mobilizem o tecido adiposo podem provocar um aumento dos níveis de canabinóides. Normalmente os efeitos desta droga duram 2 a 3 horas, mas no caso de haver cedência podem ser prolongados.

Os metabolitos dos canabinóides são conduzidos pela circulação entero-hepática para o lúmen intestinal e excretados nas fezes (65%), ou são encaminhados através da circulação renal e excretados na urina (35%). Através desta via de excreção é possível detectar os utilizadores deste tipo de drogas (marijuana e haxixe). Uma das questões mais frequentemente efectuada relaciona-se com o período de tempo necessário para que não seja possível detectar os metabolitos dos canabinóides na urina, após se ter fumado um simples cigarro de canabis. Os metabolitos podem ser encontrados na urina 3 a 10 dias após o consumo, em utilizadores ocasionais, alargando-se este período até 1-2 meses nos utilizadores crónicos. Conforme os níveis de metabolitos dos canabinóides encontrados na urina pode-se interpretar os resultados do seguinte modo:

a) <20 ng/mL: negativo

b) 20-50 ng/mL: pode não distinguir um uso recente por um utilizador ocasional de um uso passado de um utilizador regular

c) > 50 ng/mL: pode ser detectado em utilizadores regulares mais do que 2 semanas após a última utilização

d) > 400 ng/mL: indica recente uso de uma elevada quantidade de droga.



Efeitos toxicológicos
Os canabinóides produzem uma grande variedade de efeitos toxicológicos no homem, que se podem diferenciar em efeitos agudos (mais notórios nos utilizadores ocasionais de canabis) e em efeitos crónicos (presentes em utilizadores regulares).

Dos efeitos agudos causados pela canabis são de salientar a euforia e o relaxamento, seguidos de sonolência, sedação e, por vezes, depressão; as alterações perceptuais, a distorção do tempo, e a intensificação de experiências sensoriais como comer, ouvir música, ver um filme são também frequentes. Para além destes efeitos, uma pessoa que está sob o efeito dos canabinóides também apresenta a memória a curto prazo, a atenção, a coordenação motora e o tempo de reacção diminuídos. No entanto, os efeitos secundários mais desagradáveis para os utilizadores inexperientes são a ansiedade e o pânico, efeitos estes que levam, muitas vezes, ao abandono da utilização desta droga, e que são mais evidentes nos idosos e nas mulheres e menos frequentes nas crianças. Estes efeitos também podem ser observados em utilizadores mais experientes, após o consumo de uma dose de THC superior ao que é habitual.

A diminuição da coordenação motora, bem como dos níveis cognitivos e da atenção, leva a um aumento do risco de acidente, caso os utilizadores conduzam sob o efeito dos canabinóides. Mas contrariamente ao que se passa com os consumidores abusivos do álcool, os condutores sob a influência da canabis tendem a ser mais cuidadosos.

O fumo da canabis ou a ingestão do THC também aumenta o ritmo cardíaco em poucos minutos, durando este efeito até 3 horas. Além disso, a pressão arterial aumenta quando uma pessoa está sentada e diminui se o indivíduo estiver em pé. No entanto, estes efeitos são desprezáveis e sem grande importância clínica nos jovens utilizadores, os quais desenvolvem tolerância aos mesmos.

A toxicidade aguda dos canabinóides é muito baixa e os efeitos agudos desenvolvidos estão dependentes da dose consumida, podendo ser exacerbados quando ocorre a co-utilização da canabis com o álcool ou com outras drogas.

No que se refere aos efeitos crónicos da canabis, muitos são conhecidos enquanto que outros não passam de meras hipóteses, aguardando a sua confirmação através de vários estudos em ambiente controlado. O risco do aparecimento deste tipo de efeitos aumenta com o aumento da potência da droga utilizada, da quantidade usada, da frequência de uso e do tempo de exposição à canabis. O início precoce da utilização da droga também aumenta o risco de aparecimento de efeitos crónicos.

O cérebro é o principal alvo da canabis, logo os efeitos dos canabinóides sobre o sistema nervoso central são dos mais preocupantes.

O uso regular de canabis pode conduzir ao aparecimento de encefalopatias, devido a esta ter um tempo de semi-vida elevado e acumular-se no tecido adiposo do organismo, fazendo com que os efeitos exercidos sobre o sistema nervoso persistam após os efeitos imediatos terem desaparecido.

A canabis pode causar danos permanentes a nível das funções cognitivas e comportamentais, sendo estes mais evidentes quanto maior for o tempo de utilização da droga. O uso continuado dos canabinóides danifica a capacidade de estar com atenção, de filtrar a informação importante da que é irrelevante. A memória também pode ficar comprometida, bem como a capacidade de aprendizagem e a percepção. Outro problema relacionado com o uso crónico da canabis é o desenvolvimento de dependência, com um quadro semelhante ao do álcool, que inclui sintomas como irritabilidade, agitação, insónia, náusea, cãibras e distúrbios do sono, que podem ser registados em electroencefalogramas.

O síndroma amotivacional também está ligado ao uso crónico da canabis, consistindo num estado de passividade relativamente às actividades habituais, sejam elas profissionais ou recreativas. São sete os componentes que permitem identificar este síndroma:

v Apatia geral e passividade;

v Perda de vontade de trabalhar, bem como de produtividade, acompanhada de uma falta de preocupação pela baixa performance profissional;

v Perda de energia e cansaço;

v Incapacidade de lidar com a frustação;

v Quebra na concentração e na capacidade de processar nova informação;

v Aparência e hábitos desleixados;

v Estilo de vida que visa a procura e consumo da canabis e outro tipo de drogas.

No entanto, como os utilizadores crónicos de drogas muitas vezes já apresentam problemas comportamentais, bem como quadros depressivos, parecendo alienados ou “chateados” com a vida, é difícil distinguir se a canabis é a responsável pelos problemas comportamentais observados ou se estes já existiam previamente.

Doses elevadas de THC produzem confusão, amnésia, delírios, alucinações, ansiedade e agitação. Estas reacções são raras, ocorrendo, normalmente, após um uso abusivo da canabis; e na maior parte dos casos estes efeitos são rapidamente revertidos após um período de abstinência da droga.

A canabis também pode precipitar diferentes tipos de disfunções mentais em indivíduos susceptíveis, incluindo psicoses, quadros de ansiedade e reacções depressivas agudas. Aparentemente, a canabis piora os sintomas de desordens mentais como a esquizofrenia, aumentando as alucinações. Mesmo os esquizofrénicos paranóicos reconhecem o agravamento da sua patologia com o uso da canabis, embora continuem muitas vezes a tentar automedicar-se com esta droga. Contudo, o risco relativo de desenvolver doenças psiquiátricas na população utilizadora de canabis é aparentemente muito pequeno. Foi sugerido que a etiologia da esquizofrenia podia incluir um desequilíbrio nos sinais dos canabinóides endógenos uma vez que os níveis cerebrospinais de anandamida são elevados em doentes com esquizofrenia. Sabe-se hoje que o uso de canabis não desencadeia psicoses agudas em indivíduos previamente assintomáticos, mas que pode exacerbar os seus sintomas em doentes com desordens psiquiátricas prévias.



O uso crónico da canabis está associado a um aumento dos sintomas de bronquite crónica, como tosse, produção de expectoração e respirar com dificuldade, imitindo um som característico, bem como a um quadro de broncoconstrição. A função pulmonar destes utilizadores está largamente diminuída e as suas vias aéreas superiores encontram-se muito alteradas. Tal como se passa com o tabaco, o fumo da canabis induz alterações histopatológicas que podem levar ao aparecimento de cancro do pulmão, estando este risco aumentado nos utilizadores crónicos. É ainda de salientar que os efeitos adversos do fumo da canabis e do fumo do tabaco são aditivos.

São também possíveis efeitos toxicológicos, o aumento do risco dos cancros da cavidade oral, faringe e esófago, contudo estas observações ainda não estão devidamente comprovadas.

Os canabinóides também afectam o sistema cardiovascular. O THC pode induzir taquicardia, hipotensão ortostática e diminuir a agregação plaquetária. A exposição aos canabinóides também pode agravar condições pré-existentes para o aparecimento de doenças como a angina de peito e insuficiência cardíaca congestiva. Se uma pessoa consumir elevadas doses de canabis ocorre uma dilatação dos vasos sanguíneos e um aumento do ritmo cardíaco, do que resulta uma vasodilatação periférica. Após uma exposição prolongada pode ocorrer hipotensão e bradicardia.

Os efeitos reprodutivos causados pela canabis no homem e na mulher ainda são incertos, mas tudo aponta para que a utilização continuada da canabis altere a menstruação da mulher, aumentando os ciclos anovulatórios e os riscos de desordens menstruais, o que pode causar infertilidade feminina. Já no homem, o uso crónico da canabis causa uma diminuição nos níveis de testosterona e na quantidade de esperma produzido, podendo os espermatozóides apresentar anomalias morfológicas e uma motilidade diminuída. Outros efeitos que também poderão ser observados são a diminuição do tamanho dos testículos, uma diminuição da libido e fenómenos de ginecomastia.

O consumo de canabinóides durante a gravidez faz com que a probabilidade de ocorrer parto prematuro seja ligeiramente maior e a criança nasça com baixo peso, sendo estes riscos maiores para mulheres grávidas que consomem canabis regularmente.

As crianças que foram expostas aos canabinóides durante a sua gestação apresentam dificuldades de memória e em estarem atentas, e o seu funcionamento cognitivo também está alterado, sendo estes factores mais evidentes quando a criança atinge a idade escolar. É ainda de realçar que o risco de cancros, como a leucemia, está aumentado neste tipo de crianças.

A nível do sistema imune, o fumo da canabis poderá ser mutagénico e também carcinogénico. Os canabinóides diminuem o tamanho dos órgãos linfóides, danificam as respostas mediadas por células e a resposta humoral nos roedores; e diminuem a resistência às infecções. A morfologia dos macrófagos e a sua capacidade fagocítica é afectada negativamente pelo THC, que também altera a produção de interleucinas pelos macrófagos. Nos pulmões dos fumadores de canabis denota-se uma supressão da produção de superóxido por parte dos macrófagos alveolares.

Quando a quantidade de THC e o tempo de exposição aumentam, os níveis de IgG diminuem e os níveis de IgD aumentam, enquanto que os níveis de IgA e IgM mantêm-se inalterados. Com base nestes dados pode-se concluir que, aparentemente, o fumo da canabis produz distúrbios moderados na actividade linfocítica humana. No entanto, ainda não há provas conclusivas de que os canabinóides danificam o funcionamento do sistema imune humano.

Convém ainda referir que a canabis pode interagir com outros fármacos do seguinte modo:

v potencia o efeito sedativo quando utilizada com álcool, diazepam, anti-histamínicos, fenotiazinas, barbitúricos, ou narcóticos;

v potencia o efeito estimulante quando usada com cocaína ou anfetaminas;

v antagoniza os efeitos da fenitoína, propranolol, e insulina.



Efeito terapêutico

Apesar de ser normal e maioritariamente vista como droga de abuso, a verdade é que a canabis esconde em si um enorme potencial terapêutico. Além das suas propriedades anestésicas e facilitadoras do parto há muito descritas, muitas outras lhe podem ser atribuídas. Sendo assim, o D9-THC tem vindo a ser utilizado no alívio da dor, no glaucoma, nos espasmos musculares, na asma brônquica e na náusea. No entanto, o seu uso clínico está limitado devido à falta de evidências que comprovem que ele é melhor que os fármacos correntemente utilizados nestes casos.

A esclerose múltipla é uma doença progressiva que se caracteriza por espasmos musculares, dores, tremores, problemas de equilíbrio, cansaço e incontinência. Neste caso, a canabis é utilizada com vista a eliminar os espasmos musculares e a dor que lhes está associada. Doentes com esclerose múltipla que foram sujeitos à terapêutica com canabis revelaram melhorias sintomáticas mesmo após a administração de pequenas doses de canabinóides. Um estudo feito com nabilona (um agonista sintético cujo uso como anti-emético e na esclerose múltipla é legal) mostrou que esta também é capaz de debelar estes sintomas. Infelizmente os outros estudos realizados têm recorrido ao D9-THC e não à planta da canabis, pelo que não se considera o efeito modulador exercido pelo canabidiol (CBD).

As propriedades anti-nociceptivas dos canabinóides já foram referidas. De facto, estes compostos seriam analgésicos muito úteis caso os efeitos psicoactivos fossem eliminados. Estudos demonstraram que tanto o THC como o CBD têm propriedades analgésicas, sendo que as doses de 15 a 20 mg de THC exercem o mesmo efeito que 60 a 120 mg de codeína. Também a nabilona pode ser usada com a finalidade de aliviar a enxaqueca.

Os canabinóides (ex: CBD) também são usados na dor associada à artrite reumatóide e outras doenças auto-imunes, sendo que, nestes casos, é também benéfico o seu efeito anti-inflamatório.

Ainda a nível central pode referir-se a possibilidade da utilização de CBD para controlar movimentos distónicos, ou para aliviar os sintomas depressivos. De facto, verificou-se que os doentes que tomavam nabilona para o alívio da dor, preferiam tomar canabis porque sentiam que havia uma diminuição da depressão e da ansiedade associada. Este facto não é surpreendente se se tiver em consideração que o CBD é, provavelmente, o agente responsável pelos efeitos ansiolíticos da canabis. No entanto, a utilização desta planta como antidepressivo é controversa já que há estudos nos quais a canabis parece precipitar ataques de ansiedade. Também o síndroma amotivacional, que é frequente nos utilizadores crónicos de canabis, parece dever-se à depressão.

Também na doença bipolar a canabis pode ser usada, quer como substituta dos fármacos convencionais quando estes não funcionam, quer como adjuvante no tratamento de forma a reduzir as doses de lítio.

Como já foi referido, a canabis apresenta efeitos cardiovasculares como taquicardia e hipotensão. Pensa-se que no choque séptico e hemorrágico a activação do sistema canabinóide periférico contribui para a hipotensão associada, um processo no qual o CBD está, mais uma vez, implicado. Este facto sugere que pelo menos alguns dos efeitos cardiovasculares são independentes da psicoactividade (já que o CBD não é psicotrópico) e abre novas perspectivas para o desenvolvimento de novos anti-hipertensivos, com um modo de acção distinto.

Em 1971 observou-se que fumar canabis reduzia a pressão intra-ocular em cerca de 25-45%. Confirmou-se também que este efeito era muito curto (3-4 horas) e que era da responsabilidade do THC e não do CBD. Sendo assim, a utilização da canabinóides no tratamento do glaucoma é normalmemente acompanhado de muitos efeitos adversos, devido à psicoactividade do THC, pois são necessárias doses muito elevadas para atingir o efeito pretendido. O desafio consiste, portanto, em encontrar derivados que não apresentem efeitos psicotrópicos.

O THC é um broncodilatador de longa duração de acção quando administrado oralmente ou na forma de aerossol. Fumar canabis não é uma hipótese muito viável em doenças pulmonares até porque há outros constituintes no fumo da canabis que podem, paradoxalmente, causar broncoconstrição por irritação. Desta forma, o papel dos canabinóides na asma é limitado no presente.

O uso mais frequente dos canabinóides (sobretudo o dronabinol e a nabilona) é, de facto, como anti-emético, principalmente na emese induzida pela quimioterapia. Se bem que, neste caso, normalmente se faça a administração oral dos canabinóides isolados, a verdade é que os doentes que experimentaram fumar canabis ficaram com a ideia de que esta via é mais eficaz que a ingestão. Os canabinóides são mais eficazes que a proclorperazina (anti-emético) e pensa-se que a combinação de canabinóides com este fármaco seja mais eficaz do que altas doses de metoclorpramida e dexametasona. O D8-THC foi usado em doses elevadas (18 mg/m2) como anti-emético em crianças com cancros hematológicos. O vómito foi completamente inibido e os efeitos adversos foram mínimos, facto que se deve não só à menor psicoactividade do D8-THC (em relação ao D9-THC) mas também à melhor tolerabilidade que as crianças apresentam face aos efeitos dos canabinóides.

Sabe-se que “fumar canabis” estimula o apetite, e este efeito serviu de base à utilização desta planta com a finalidade de melhorar o apetite em doentes com SIDA. Muitos estudos clínicos comprovam que há melhorias do apetite, do humor, uma diminuição do vómito e estabilização do peso corporal, factores que contribuem para um aumento na qualidade de vida destes doentes. No entanto, convém não esquecer que os estudos animais indicam que os canabinóides podem afectar o sistema imune. Será que um fármaco com possíveis propriedades imunossupressoras pode ser administrado a doentes que já têm o seu sistema imune comprometido? Só a pesquisa futura e a realização de mais ensaios clínicos permitirá concluir se o D9-THC realmente beneficia estes doentes.

O cancro de pele é uma das malignidades mais comuns em humanos. Como tal, muitas estratégias terapêuticas para o tratamento destes tumores têm vindo a ser investigadas. Recentemente verificou-se que os canabinóides têm capacidade de inibir o crescimento destes tumores, tanto induzindo a apoptose das células carcinogénicas como diminuindo a vascularização tumoral, isto é, inibindo a angiogénese. Para que estes efeitos ocorressem era necessário provar a existência dos receptores CB1 e CB2 na pele e nos tumores de pele. Os estudos realizados permitiram concluir que eles existem, de facto, tanto na pele normal como nos tumores de pele. Sendo assim, e sabendo que um tumor mobiliza em seu redor uma série de vasos sanguíneos que são fundamentais para o seu crescimento, há a possibilidade de recorrer aos canabinóides para inibir a expressão dos factores pró-angiogénicos.

Como se pode concluir, a canabis parece possuir um forte potencial terapêutico embora ainda precisa de ser melhor estudado. O próximo passo, que nos parece essencial, é tentar separar as várias propriedades farmacológicas das psicoactivas dos compostos.



Apesar da canabis apresentar muitas possibilidades de intervenção farmacológica, a verdade é que não se podem esquecer os seus efeitos adversos. É muito importante que os médicos alertem os seus doentes para os riscos que correm quando são tratados com canabinóides! Este aspecto é particularmente importante caso o tratamento seja prolongado porque podem surgir casos de dependência psíquica da droga nos utilizadores regulares.

A questão mais controversa em torno dos canabinóides é, talvez, a da sua legalização. Há países em que se pretende que a utilização da canabis seja legal quando feita com fins medicinais. Os que estão a favor desta legalização consideram que a possibilidade de obter THC eliminaria a necessidade de recorrer à planta propriamente dita. Na realidade, o desenvolvimento de um canabinóide selectivo e potente, dotado de maior eficácia que os fármacos correntes, acabaria com esta controvérsia.

De qualquer maneira, assegurar o acesso legal à canabis é um problema para os pacientes aos quais se prescrevem canabinóides, a não ser que o governo a forneça ou possibilite o seu cultivo pelos doentes. No entanto, os governos que querem fornecer canabis aos pacientes enfrentam duras críticas relacionadas com o “mau exemplo” que dão aos jovens. Parece essencial que, antes de haver a legalização da droga, ocorra uma mudança de mentalidades tanto nos adultos como nas crianças e jovens. Isto só será possível informando as pessoas sobre as potencialidades desta droga e também sobre os riscos que se correm quando ela é utilizada quer com fins recreativos, quer com fins medicinais.


Fonte: Faculdade de Farmácia da Universidade do Porto